Болезнь вильсона коновалова – Всё о печени

Немного истории

Английский невролог Сэмюель Вильсон (англ. S. Wilson – более нормативная передача Уилсон)(1878 – 1937) в 1912 году описал типичные для гепато-церебральной дистонии изменения в головном мозге, установил постоянное наличие цирроза печени и дал описание клиники нового заболевания, названного им прогрессивной лентикулярной дегенерацией (лат. lenticularis чечевицеобразный).

В качестве основных симптомов заболевания были отмечены разнообразные непроизвольные движения в конечностях и туловище, мышечная ригидность, приводящая к скованности, дисфагия и дизартрия, аффектные вспышки, иногда психические расстройства, но признаки поражения пирамидных путей отсутствовали. Ещё раньше К.

Вестфалем (1883) и А. Штрюмпелем (1898) было описано заболевание, которое по клиническому сходству с рассеянным склерозом получило название «псевдосклероз». Заболевание характеризовалось распространёнными, размашистыми, ритмичными непроизвольными движениями, повышением мышечного тонуса, амимией, дизартрией и выраженными психическими нарушениями вплоть до такого расстройства интеллекта, как слабоумие.

В дальнейшем оказалось, что прогрессивная лентикулярная дегенерация и псевдосклероз являются разными формами одного и того же заболевания, которое Галль (1921) назвал гепато-лентикулярной дегенерацией. Однако изменения в мозге при нём никогда не ограничиваются лентикулярными ядрами и нередко бывают даже сильнее выражены в других отделах мозга.

Это очень древнее заболевание. Ученые проанализировали изображение знаменитого египетского фараона Тутанхамона и сделали вывод, что он мог иметь гепатолентикулярную дегенерацию.

Название заболевания связано с именем Вильсона – английского невролога. Еще в 1912 г. он во всех подробностях описал типичные дистрофические изменения в мозге при развитии цирроза. Так было описано новое заболевание – прогрессивная лентикулярная дегенерация.

Этому предшествовало описание псевдосклероза К. Вестфалем и А. Штрюмпеллем. У больных на фоне проблем с печенью развивалось слабоумие.

Данную патологию изучал академик Н. В. Коновалов. Одна из его монографий на данную тему получила в 1964 году Ленинскую премию. Затем патология тщательно изучалась в Институте неврологии (нейрогенетическое отделение). Более 40 лет подряд ученые наблюдали семьи, в которых появился этот тяжелый недуг.

Опыт показал, что главное – диагностировать заболевание на начальной стадии развития. Лучше всего, если лечение начато еще до появления симптомов (досимптоматическая стадия). Важно предотвратить поражение мозга и важнейших внутренних органов.

Если оказалось, что есть заболевший ребенок, нужно немедленно обследовать всех, кто с ним контактировал. Проявляется синдром чаще в детстве или юношестве. Но иногда может дать знать о себе и в зрелости. Крайне редки первые проявления после 50-ти лет.

Эпидемиология

Частота встречаемости БВ в популяции колеблется от 1:30000 до 1:100000, с частотой гетерозиготного носительства патологического гена 1:90.

Встречается в среднем в популяции 3:100000. Распространённость выше среди народностей где распространены близкородственные браки. Чаще болеют мужчины, средний возраст дебюта 11-25 лет. Для проявления заболевания имеют значение экзогенные воздействия, поражающие печень — интоксикация и инфекция.

Список литературы

АЛТ – аланинаминотрансфераза

АСТ – аспарагинаминотрансфераза

БВ – болезнь Вильсона

ГГТ – гамма-глутамилтрансфераза

МНО – международное нормализованное отношение

ОТП – ортотопическая трансплантация печени

ПИ – протромбиновый индекс

УЗИ – ультразвуковое исследование

ЩФ – щелочная фосфатаза

МРТ – магнитно-регонансная томография

КТ – компьютерная томография

  1. Sturm E., Piersma F.E., Tanner M.S., Socha P., Roberts E.A., Shneider B.L. Controversies and Variation in Diagnosing and Treating Children With Wilson Disease: Results of an International Survey. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016; 63 (1): 82-7.

  2. European Association for Study of Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Wilson”s disease. J Hepatol. 2012; 56 (3): 671-85.

  3. Roberts E.A., Schilsky M.L. Diagnosis and treatment of Wilson disease: an update. Hepatology. 2008; 47 (6): 2089-111.

  4. Четкина Т.С., Потапов А.С., Цирульникова О.М., Сенякович В.М., Туманова Е.Л. Болезнь Вильсона у детей: варианты манифестации и трудности ранней диагностики. Вопросы диагностики в педиатрии. 2011; 3 (1): 41-47.

  5. Четкина Т.С. Болезнь Вильсона у детей. Автореф. дисс. … канд. мед. Наук. 2011. 24 с.

  6. Голованова Е.В., Лазебник Л.Б., Конев Ю.В., Шапошникова Н.А. Болезнь Вильсона-Коновалова (гепатоцеребральная дистрофия, гепатолентикулярная дегенерация): диагностика, лечение и диспансерное наблюдение. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015; 7 (119): 108-111.

  7. Соколов А.А., Дембровский В.Н., Красильникова Е.Ю. Оказание медицинской помощи и лекарственное обеспечения пациентов, страдающих жизнеугрожающими и хроническими прогрессирующими редкими заболеваниями. Болезнь Вильсона (гепатолентикулярная дегенерация). Проблемы стандартизации в здравоохранении. 2015; 5-6: 30-35.

  8. Корой П.В. Болезнь Вильсона. Часть I: этиология, патогенез, клинические проявления и скрининг. Вестник молодого ученого. 2014; 7 (3-4): 56-63.

  9. Корой П.В. Болезнь Вильсона. Часть II: диагностические тесты, диагностика в специфических популяциях. Вестник молодого ученого. 2015; 8 (1): 21-30.

  10. Корой П.В. Болезнь Вильсона. Часть III: общие принципы терапии, лечение в специальных ситуациях, мониторинг терапии и прогноз. Вестник молодого ученого. 2015; 9 (2): 35-44.

  11. Балашова М.С., Соловьева О.В., Фастовец С.В., Тулузановская И.Г., Филимонов М.И., Баязутдинова Г.М., Жученко Н.А., Игнатова Т.М., Асанов А.Ю. Клиническая ценность секвенирования гена ATP7B в диагностике болезни Вильсона-Коновалова. Медицинская генетика. 2016; 15 (7): 14-16.

  12. Сурков А.Н. Особенности диагностики болезни Вильсона у ребенка 7 лет. Вопросы диагностики в педиатрии. 2012; 4 (2): 51-53.

  13. Татьянина О.Ф., Сурков А.Н., Гундобина О.С., Лозоватор А.Л., Рязанов М.В., Горшков М.В., Четкина Т.С., Кустова О.В., Комарова Н.Л. Случай ранней диагностики болезни Вильсона у девочки 5-ти лет. Вопросы диагностики в педиатрии. 2011; 3 (1): 48-53.

  14. Сурков А.Н., Гундобина О.С., Комарова Е.В., Рязанов М.В., Кустова О.В., Халпахчян Л.Х., Высоцкая Л.М., Харитонова А.Ю. Семейный случай болезни Вильсона-Коновалова. Вопросы диагностики в педиатрии. 2009; 1 (6): 43-48.

  15. Ивлева С.А., Дворяковская Г.М., Четкина Т.С., Дворяковский И.В., Потапов А.С., Смирнов И.Е. Диагностика фиброза печени у детей с болезнью Вильсона. Российский педиатрический журнал. 2014; 17 (3): 9-16.

  16. Сурков А.Н., Потапов А.С., Туманова Е.Л., Кучеренко А.Г., Четкина Т.С. Морфологические изменения печени и неинвазивные маркеры фиброзирования у детей с болезнью Вильсона. Гастроэнтерология Санкт-Петербурга. 2009; 2-3: 77.

  17. Волынец Г.В., Евлюхина Н.Н., Потапов А.С., Туманова Е.Л., Филин А.В. Взаимосвязь степени нарушения функции печени и ее морфологических изменений при болезни Вильсона у детей. Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2015; 5 (117): 82.

  18. Сурков А.Н., Потапов А.С., Туманова Е.Л., Четкина Т.С., Сенякович В.М. Гистопатологические изменения печени при болезни Вильсона у детей. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2009; 19 (1) s33: 69.

Генетика

Аутосомно-рецессивный тип наследования болезни Вильсона. 25 % вероятность рождения больного у родителей-гетерозигот

Ген болезни Вильсона — Коновалова (ATP7B) расположен в длинном плече 13-й хромосомы (13q14.3). Ген кодирует P-тип АТФазы, которая транспортирует медь в жёлчь и включает её в церулоплазмин[1]. В 10 % случаев мутация не обнаруживается[2].

Хотя описано почти 300 мутаций ATP7B, в большинстве популяций болезнь Вильсона возникает в результате небольшого количества мутаций, специфичных для этих популяций. Например, для западных популяций мутация H1069Q (замена гистидина на глутамин в позиции 1069 белка) присутствует в 37-63 % случаев заболевания, в то время как в Китае эта мутация очень редка и R778L (замена аргинина на лейцин в позиции 778) встречается чаще.

Нормальные вариации в гене PRNP могут изменить течение болезни, увеличивая возраст появления заболевания и влияя на тип симптомов, которые развиваются. Этот ген кодирует прионный белок, который активен в головном мозге и других тканях, а также, как полагают, участвует в транспорте меди[4].

У заболевания аутосомно-рецессивный тип наследования. То есть больной должен получить дефектный ген от обоих родителей (см. на рисунке). Люди только с одним мутантным геном называются носителями (гетерозиготы). У них могут возникать слабовыраженные нарушения метаболизма меди[5].

Термины и определения

Хелатная терапия – способ лечения, заключающийся во введении препаратов, связывающих и выводящих из организма ионы тяжелых металлов.

Гепатомегалия – увеличение печени.

Спленомегалия – увеличение селезенки.

Стеатоз печени – наиболее распространенный гепатоз, при котором в печёночных клетках происходит накопление жира.

Фиброз печени – разрастание соединительной ткани органа, возникающее при чрезмерном накоплении белков внеклеточного матрикса (основы соединительной ткани).

Цирроз печени – хроническое заболеваниепечени, сопровождающееся необратимым замещением паренхиматознойткани печени фиброзной соединительной тканью, или стромой.

Болезнь Вильсона (БВ) относится к числу наиболее трудно диагностируемых заболеваний печени в связи с длительным латентным течением, особенно на начальных стадиях заболевания, и большим полиморфизмом клинической симптоматики. В связи с этим болезнь Вильсона необходимо исключать у каждого пациента детского и подросткового возраста с патологией печени неуточненной этиологии.

Своевременное назначение патогенетической терапии при болезни Вильсона у детей сопровождается регрессом клинической симптоматики, предотвращением формирования цирроза печени и неврологической симптоматики, улучшением качества жизни и социальной адаптации ребенка. В связи с этим важнейшей медицинской и социальной задачей является ранняя диагностика и адекватная терапия БВ [1-10].

Болезнь Вильсона (синонимы: болезнь Вильсона-Коновалова, гепатолентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия) – редкое наследственное заболевание, связанное с нарушением метаболизма меди и избыточным ее накоплением в различных органах и тканях, преимущественно проявляющееся симптоматикой поражения печени и центральной нервной системы [1-10].

Патогенез

Патологический ген, ответственный за развитие БВ – ген АТР7В, локализован на длинном плече 13 хромосомы (13q14.3-q21.1), состоит из 21 экзона и примерно 7,5 тысяч гетероциклических оснований нуклеиновой кислоты. Тип наследования заболевания аутосомно-рецессивный. В настоящее время известно около 500 мутаций гена АТР7В, из которых 380 идентифицированы в патогенезе заболевания.

Наиболее распространенной мутацией в гене АТР7В среди европеоидной расы является мутация 3207C{amp}gt;A (H1069Q) в экзоне 14. Около 50-80% пациентов с БВ, проживающих в странах Центральной, Восточной и Северной Европы являются носителями по крайней мере одной аллели с данной мутацией. Среди европейского населения встречаются также мутации в экзоне 8 (2299insC, G710S), в экзоне 15 (3402delC), в экзоне 13 (R969Q).

Однако, частота встречаемости данных мутаций составляет менее 10%. Частота встречаемости мутации Н1069Q в российской популяции составляет 30,5%, мутации 3402delC – 2,2%. В Бразилии в 30% случаев БВ определяется мутация 3402delC, среди монглоидной расы – мутация 2333G{amp}gt;T (R778L) в 8 экзоне, идентифицируемая с частотой 12-45,6% в зависимости от территориального ареала проживания. Заболевание проявляется при гомозиготном или компаунд-гетерозиготном носительстве мутаций гена АТР7В [1-11].

Читайте также:  Болезни мочевого пузыря у мужчин: симптомы, причины и особенности течения. Болезни мочевого пузыря у мужчин – симптомы и методы лечения

ATP7B – ген экспрессируется, в основном, в печени и кодирует медьтранспортирующую АТФ-азу (АТФ-аза 7В, АТФ-аза 2, АТФ-аза Р-типа). Генетически детерминируемое снижение функции медь-транспортирующей АТФ-азы в результате молекулярных дефектов в гене АТР7В приводит к снижению гепатобилиарной экскреции меди и нарушению встраивания меди в церулоплазмин, в результате экскретируется и циркулирует апоцерулоплазмин (ненагруженный медью, срок полувыведения которого сокращается вдвое, что и объясняет гипоцерулоплазминемию), а медь накапливается в различных органах и тканях, преимущественно в печени, головном мозге, роговице глаза, почках, обеспечивая полиморфизм клинических появлений БВ.

Вся циркулирующая (в сыворотке крови) медь связана церулоплазмином, а парадокс БВ, при которой отмечается низкий уровень меди в сыворотке крови при перегрузке тканей, объясняется низким уровнем церулоплазмина. При тяжелых формах БВ, протекающих с цитолизом, повышение концентрации меди до нормы и выше связано с распадом перегруженных медью гепатоцитов, свободная (не связанная церулоплазмином) медь крайне токсична и провоцирует гемолитические кризы [1-10].

В организм медь поступает в основном с пищей (табл.1). Наиболее богаты медью следующие продукты: печень, моллюски, крабы, креветки, устрицы, лобстеры, соевые бобы, шоколад, орехи.

Таблица 1 – Содержание меди (мг) в некоторых продуктах питания (на 100г).

Продукт

Медь, мг в 100г

Продукт

Медь, мг в 100г

Печень телячья жареная

23,9

Малина

0,170

Печень баранья жареная

13,5

Абрикос

0,170

Устрицы

7,5

Редис

0,150

Угри вареные

6,6

Яйца куриные

0,150

Дрожжи сухие

5,0

Картофель

0,140

Какао-порошок

3,9

Свекла

0,140

Пюре томатное

2,9

Баклажан

0,135

Семена подсолнечника

2,3

Киви

0,135

Орехи кешью

2,1

Чеснок

0,130

Креветки вареные

1,9

Крыжовник

0,130

Крабы вареные

1,8

Смородиначерная

0,130

Орехи бразильские

1,8

Земляника садовая

0,125

Семена тыквенные

1,6

Салат

0,120

Семена кунжута

1,5

Груша

0,120

Тахини

1,5

Капуста брокколи

0,120

Омары вареные

1,4

Яблоки

0,110

Орехи грецкие

1,3

Помидор

0,110

Орехи кедровые

1,3

Редька

0,100

Фундук

1,2

Огурцы

0,100

Арахис

1,0

Перец красный сладкий

0,100

Кальмары

1,0

Вишня

0,100

Миндаль

1,0

Лук зеленый

0,092

Фисташки жареные соленые

0,8

Слива

0,087

Смородина

0,8

Лук репчатый

0,085

Горошек зеленый

0,75

Морковь

0,080

Арахисовое масло

0,7

Виноград

0,080

Грибы

0,7

Капуста зеленая

0,075

Чечевица

0,66

Сыр Чеддер

0,070

Греча ядрица

0,64

Сыр российский

0,070

рис

0,560

Сыр рассольный

0,070

геркулес

0,450

Апельсин

0,067

кукуруза

0,290

Сыр адыгейский

0,060

лимон

0,240

Дыня

0,047

Суточная потребность – 2-4 мг меди в сутки. Верхний допустимый уровень потребления меди – 5 мг (Данные Госсанэпиднадзора России). Дефицит меди в организме может развиваться при недостаточном поступлении этого элемента (1 мг/сутки и менее), а порог токсичности для человека равен 200 мг/сутки. Различные мутации могут влиять на разные функции АТР-азы 7В в разной степени, поэтому, можно предположить, что при некоторых мутациях нарушается экскреция меди в желчь, но при этом встраивание меди в церулоплазмин и его экскреция в кровь не изменяется.

Патогенные эффекты избытка меди в клетке опосредованы генерацией свободных радикалов, которые истощают клеточные запасы глютатиона и токоферола, окисляют липиды, ферменты и белки цитоскелета. Вследствие повышения внутриклеточной концентрации меди повреждается множество внутриклеточных систем, хотя точная клеточная мишень, на которую воздействует избыток меди, неизвестна.

На ранних стадиях печеночно-клеточного повреждения вовлечение в процесс эндоплазматического ретикулума, митохондрий, пероксисом и ядрышек в сочетании со снижением активности митохондриальных ферментов ведет к перекисному окислению липидов, накоплению триглицеридов, а далее – к некрозу гепатоцитов. Образующийся в результате перекисного окисления липидов малоновый диальдегид стимулирует синтез коллагена, способствуя фиброгенезу.

Ген, отвечающий за развитие заболевания, расположен в 13 хромосоме. Он участвует в транспортации меди в желчь и включает ее в церулоплазмин. Болезнь Вильсона наследуется, как рецессивный аутосомный признак, и возникает даже при небольшой мутации гена. При таком типе наследования заболеть можно, получив дефектный носитель обязательно от обоих родителей. Люди, имеющие только один пораженный ген, не страдают от болезни Вильсона, но могут ощущать незначительные нарушения метаболизма меди.

В организме здорового человека содержится в среднем не более 100 мг меди, при этом суточная потребность в ней — 1-2 мг. Излишняя часть вещества абсорбируется печенью и выводится с желчью. Болезнь Вильсона приводит к нарушению сразу двух процессов: биосинтеза церулоплазмина — белка, связывающего медь, и ее выведения естественным путем. Из-за этого допустимая концентрация вещества в организма значительно повышается, происходит его отложение в различных органах:

  • почках;
  • роговице глаза;
  • печени;
  • головном мозге.
Глаз

Роговица глаза

Наблюдается аутосомно-рецессивный тип передачи, патологический ген расположен в длинном плече 13 хромосомы. Встречается в среднем в популяции 3:100000. Распространённость выше среди народностей где распространены близкородственные браки. Чаще болеют мужчины, средний возраст дебюта 11-25 лет. Для проявления заболевания имеют значение экзогенные воздействия, поражающие печень — интоксикация и инфекция.

Основную роль в патогенезе играет нарушение обмена меди, её накопление в нервной (особенно поражены базальные ганглии), почечной, печёночной ткани и роговице, а так же токсическое повреждение медью данных органов. Нарушение метаболизма выражается в нарушении синтеза и снижении в крови концентрации церулоплазмина.

Церулоплазмин участвует в процессе выведения меди из организма. В печени формируется крупноузловой или смешанный цирроз. В почках в первую очередь страдают проксимальные канальцы. В головном мозге поражаются в большей степени базальные ганглии, зубчатое ядро мозжечка и черная субстанция. Отложение меди в десцеметовой мембране глаза приводит к формированию кольца Кайзера-Флейшера.

Гепато-церебральная дистрофия начинается в детском или молодом возрасте и имеет хроническое прогрессирующее течение. Во многих случаях появлению симптомов поражения нервной системы предшествуют висцеральные расстройства виде нарушения деятельности печени и желудочно-кишечных расстройств(желтуха, боли в правом подреберье, диспептические явления). Порой развивается выраженный гепато-лиенальный синдром.

Со стороны нервной системы на первый план выступают экстрапирамидные симптомы в виде мышечной ригидности, гиперкинезов и расстройств психики. Пирамидные симптомы могут быть, но чаще отсутствуют. Чувствительность обычно не расстроена.

Типичным симптомом болезни является кольцо Кайзера-Флейшера — отложение по периферии роговой оболочки содержащего медь зеленовато-бурого пигмента; оно более выражено при поздних формах заболевания. Иногда отмечается желтовато-коричневая пигментация кожи туловища и лица. Часты геморрагические явления (кровоточивость дёсен, носовые кровотечения, положительная проба жгута), мраморность кожи, акроцианоз.

Капилляроскопия обнаруживает атонию капилляров и застойность кровотока. Отмечаются суставные боли, профузные поты, остеопороз, ломкость костей. Патология печени клинически выявляется примерно у 30 % больных, а в ряде случаев она может быть обнаружена только функциональными пробами, например пробой с нагрузкой галактозой, пробой Квинка, пробой Бергмана-Эльботта, бромсульфофталеиновой пробой;

Брюшная форма- тяжёлое поражение печени, приводящее к смерти раньше появления симптомов со стороны нервной системы; заболевают дети. Её продолжительность от нескольких месяцев до 3-5 лет.

Ригидно-аритмогиперкинетическая, или ранняя форма отличается быстрым течением; начинается также в детском возраста. В клинической картине преобладают мышечная ригидность, приводящая к контрактурам, бедность и замедленность движений, хореоатетоидные или торсионные насильственные движения. Характерны дизартрия и дисфагия, судорожный смех и плач, аффективные расстройства и умеренное снижение интеллекта. Заболевание длится 2-3 года, заканчивается летально.

Дрожательно-ригидная форма встречается чаще других; начинается в юношеском возраста, течёт медленнее, порой с ремиссиями и внезапными ухудшениями, сопровождающимися субфебрильной температурой; характеризуется одновременным развитием тяжёлой ригидности и дрожания, дрожание очень ритмичное (2-8 дрожаний в секунду), резко усиливается при статическом напряжении мышц, движениях и волнении, в покое и во сне исчезает.

Приложение В. Информация для пациентов

Болезнь Вильсона относится к числу наиболее трудно диагностируемых заболеваний печени в связи с длительным бессимптомным течением, особенно на начальных стадиях заболевания, и большим разнообразием клинической симптоматики. В связи с этим БВ необходимо исключать у каждого пациента детского и подросткового возраста с неуточненным заболеванием печени. Разработан четкий алгоритм диагностики БВ, что позволяет точно подтвердить или опровергнуть диагноз.

Своевременное назначение патогенетической терапии при БВ у детей сопровождается регрессом клинической симптоматики, предотвращением формирования цирроза печени и неврологической симптоматики, улучшением качества жизни и социальной адаптации ребенка.

Патологическая анатомия

В головном мозге при гепато-церебральной дистрофии размягчается чечевицеобразное ядро, особенно скорлупа, с образованием мелких кист. Поражаются и другие образования: хвостатое ядро, глубокие слои коры, мозжечок, в частности зубчатые ядра, подбугорные ядра; в остальных отделах головного мозга изменения выражены меньше.

Все изменения делятся на ангиотоксические и цитотоксические. Первые выражаются в атонии сосудов, особенно мелких, и изменении их стенок. В результате возникают стазы, распространённый периваскулярный отек с аноксией нервной ткани и её гибелью; часты геморрагии и следы их в виде скоплений гемосидерина.

Цитотоксический компонент заключается в распространённых дистрофических изменениях макроглиии нервных клеток, часто заканчивающихся их гибелью. Характерно появление глии Альцгеймера, которая образуется из обычных астроцитов. Нередко встречаются изменённые нервные клетки, очень похожие на глию Альцгеймера;

Чем позднее начинается заболевание, тем медленнее оно протекает, тем более диффузны изменения в головном мозге и тем более цитотоксический компонент преобладает над ангиотоксическим. Печень вследствие атрофического цирроза уменьшена и бугристая; участки нормальной ткани чередуются с участками некротическими, дегенерирующими и с островками регенерации; обильное новообразование сосудов приводит к появлению анастомозов между ветвями воротной и нижней полой вены.

Мужчина мучиется

Цитотоксический компонент заключается в распространённых дистрофических изменениях макроглии нервных клеток, часто заканчивающихся их гибелью. Характерно появление глии Альцгеймера, которая образуется из обычных астроцитов. Нередко встречаются изменённые нервные клетки, очень похожие на глию Альцгеймера;

Клиническая картина болезни Вильсона

Еще одним распространенным названием заболевания является гепатолентикулярная дегенерация. При описании клинической картины обязательно указываются форма, выраженность нарушений со стороны нервной системы, уровень печеночной недостаточности. Код по МКБ 10 определяется как Е83.0.

Читайте также:  Болезнь Крона симптомы и лечение у взрослых

Клинические проявления болезни возникают в раннем возрасте, они схожи с симптомами многих заболеваний печени. Большинство пациентов страдают от желтухи, астении, анорексии. У многих женщин отмечают постоянно повышенную температуру тела.

Печень больных насыщается медью, происходит накопление этого вещества во всем организме, в том числе нервной системе. Это отрицательно сказывается на мимике, моторике, координации движений. Интеллект при этом сохраняется, но поведение человека становится агрессивным.

Происходит превышение допустимого количества меди в роговице глаза, что сопровождается появлением на ней коричневого кольца. Его обнаруживают при помощи щелевой лампы, но только у пациентов старше 5 лет.

Синдром Вильсона — Коновалова характеризуется клиническим полиморфизмом, в процесс вовлекаются органы выделительной и нервной систем. Заболевание имеет рецессивные признаки, которым предшествуют висцеральные и желудочно-кишечные расстройства. В клинической картине описывают гепатолиенальный синдром, застой кровотока и мышечную ригидность без нарушения чувствительности.

Клинические рекомендации созданы на основании современных международных клинических рекомендаций по диагностике, лечению и ведению больных с болезнью Вильсона.

Болезнь Вильсона относится к редким наследственным заболеваниям, что исключает возможность проведения больших когортных и рандомизированных контролированных исследований и для создания протоколов диагностики и терапии используются лишь тематические исследования экспертов, опубликованные в последние два десятилетия.

Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:

  1. Врачи-гастроэнтерологи

  2. Врачи-педиатры

  3. Врачи общей врачебной практики (семейные врачи)

  4. Врачи-генетики

  5. Врачи ультразвуковой диагностики

  6. Врачи-лаборанты

  7. Врачи-патоморфологи

  8. Студенты медицинских ВУЗов

  9. Обучающиеся в ординатуре и интернатуре

Болезнь Вильсона-Коновалова

Методы, используемые для сбора/селекции доказательств: поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для оценки качества и силы доказательств: доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрейновскую библиотеку, базы данных EMBASE, MEDLINE и PubMed. Глубина поиска – 8 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

  • консенсус экспертов;

  • оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой.

Методы, использованные для анализа доказательств:

  • обзоры опубликованных мета-анализов;

  • систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств

При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучается для того, чтобы убедиться в ее валидности. Результат изучения влияет на уровень доказательств, присваиваемый публикации, что в свою очередь, влияет на силу рекомендаций.

Для минимизации потенциальных ошибок каждое исследование оценивалось независимо. Любые различия в оценках обсуждались всей группой авторов в полном составе. При невозможности достижения консенсуса привлекался независимый эксперт.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций: консенсус экспертов.

Экономический анализ

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидации рекомендаций

  • Внешняя экспертная оценка.

  • Внутренняя экспертная оценка.

Описание метода валидации рекомендаций

Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых, прежде всего, попросили прокомментировать, насколько доступна для понимания интерпретация доказательств, лежащая в основе рекомендаций.

Проявления болезни Вильсона

Симптомы

Поражение печени

  • Бессимптомная гепатомегалия

  • Изолированная спленомегалия

  • Цитолитическая активность биохимических показателей

  • Стеатогепатит

  • Острый (фульминантный) гепатит

  • Аутоиммуноподобный гепатит

  • Цирроз печени

Поражение ЦНС

  • Двигательные нарушения (тремор, непроизвольные движения)

  • Слюнотечение, дизартрия

  • Ригидная дистония

  • Псевдобульбарный синдром

  • Вегетососудистая дистония

  • Мигренеподобные головные боли

  • Бессонница

  • Дистонические атаки

Психиатрические симптомы

  • Депрессия

  • Невротическое поведение

  • Изменения личности

  • Психоз

Другие системы

  • Офтальмология: кольца Кайзера-Флейшера, «медная» катаракта

  • Гемолитическая анемия

  • Дерматологические проявления: «голубые ногтевые луночки»

  • Патология почек: аминоацидурия, нефролитиаз

  • Патология скелета: ранний остеопороз, артрит

  • Поражение сердца: кардиомиопатия, нарушения ритма

  • Панкреатит, желчнокаменная болезнь

  • Гипопаратиреодизм, гигантизм

  • Нарушение менструального цикла, бесплодие, повторные выкидыши

Поражение печени протекает по типу хронического гепатита либо цирроза и клинически характеризуется гепатомегалией, гемолитической анемией, тромбоцитопенией, лейкопенией. Также наблюдается поражение нервной системы (гиперкинезы, повышенный мышечный тонус иили параличи, атетоз, эпилептические припадки, слюнотечение, дизартрия, нарушения поведения, речи).

Также наблюдается почечный тубулярный ацидоз — глюкозурия, аминоацидурия, фосфатурия, уратурия, протеинурия.

Течение

Течение прогрессирующее, с периодами ремиссий и обострений. Наибольшая летальность (50 %) отмечается при печёночной форме с массивным некрозом и гемолизом у детей до 6 лет. Смерть больных от неврологических нарушений при отсутствии лечения наступает через 5-14 лет. Основная причина при этом интеркуррентные заболевания или желудочно-кишечные кровотечения, портальная гипертензия

Диагностика

Синдром Вильсона-Коновалова – наследственная болезнь, с которой можно жить

Латентная стадия заболевания может продолжаться в течение 5-7 лет. В результате этого у детей в возрасте до 5 лет могут отсутствовать какие-либо проявления патологии. Единственным сигналом может стать повышенное содержание печеночных аминотрансфераз, которое наблюдается с самого рождения.

Первые серьезные симптомы развиваются в возрасте от 8 до 16 лет и старше.

Диагностика патологии происходит следующим образом:

  1. Физикальное обследование — в ходе обследования врачи обнаруживают на поверхности слизистой оболочки глаза по периферии радужной оболочки кольцо Кайзера-Флейшера, о котором упоминалось ранее. Это один из самых первых симптомов патологии. Если у одних пациентов данное кольцо можно обнаружить не вооруженным глазом, то для других требуется применение специального оборудования;
  2. Лабораторное исследование — в обязательном порядке у пациента производится забор крови. Также необходимо сдать мочу. Для болезни Вильсона-Коновалова характерно повышенное содержание меди в моче и печеночных ферментов в крови.
  3. Назначение специальных процедур — к таковым относятся МРТ, УЗИ и КТ. С помощью данных процедур специалист может обнаружить увеличение размеров печени и селезенки. В ходе МРТ головного мозга наблюдается разрушение нейронных узлов в головном мозге;
  4. Генетическое исследование —  в этом случае у пациента и его родственников берут биологический материал для выявления дефектного гена. Чаще всего для этой цели используется кровь.

Важно отметить, что для неврологических нарушений нехарактерно повышение уровня меди в организме.

Диагностика болезни Вильсона-Коновалова очень часто затруднена из-за медленного характера течения и разнообразности клинических проявлений заболевания.

Для постановки диагноза используют следующие методы:

  • лабораторные исследования, направленные на определение количества меди и белка церулоплазмина в сыворотке крови, а также количества меди, которое выводится за сутки из организма вместе с мочой;
  • тест на восприятие пеницилламина;
  • генетическое обследование для выявления мутировавших генов определенного типа.

Инструментальное обследование, цель которого сводится к выявлению поражений внутренних органов, вызванных болезнью Вильсона-Коновалова, и степени их тяжести, предполагает использование следующих методов:

  • УЗИ органов брюшной полости;
  • КТ органов брюшной полости;
  • электрокардиография;
  • эхокардиография;
  • МРТ головного мозга;
  • осмотр роговицы с использованием щелевой лампы.

Гепатолентикулярная дегенерация (другое название синдром Вильсона-Коновалова) – это редкое и сложное заболевание, которое развивается вследствие тяжелых метаболических расстройств в организме. Имеет наследственную природу. Встречается у одного человека на 100 тысяч.

Впервые недуг описал Сэмюель Вильсон в далеком 1912 году. В России большой вклад в изучение патологического процесса внес невролог Коновалов. Он создал классификацию заболевания. Ее используют и сейчас при формулировке клинического диагноза.

Чаще всего диагностируют в возрасте 5-45 лет. Хотя встречаются клинические случаи, когда патология проявлялась у маленьких детей либо пожилых людей. Рассмотрим патогенез, симптомы, формы и способы лекарственной терапии.

Для начала врачи собирают анамнез, проводят внешний осмотр. По результатам оценивают степень поражения организма, дают клинические рекомендации, назначают следующие анализы:

  1. Крови и мочи. С целью определения процента содержания церулоплазмина и меди в организме.
  2. Исследование с применением щелевой лампы у окулиста для обнаружения наличия кольца Кайзера-Флейшера.
  3. Генетические тесты пациента и его родственников.
  4. УЗИ органов брюшной полости.
  5. МРТ головного мозга.
  6. Биопсию печени.

Скрининг на БВ должен проводиться у детей в возрасте от 2 до 18 лет, имеющих необъяснимое повышение сывороточных аминотрансфераз, проявления фульминантной печеночной недостаточности, хронического гепатита, цирроза печени, неврологические нарушения неустановленной этиологии, Кумбс-негативную гемолитическую анемию, отягощенный семейный анамнез по БВ. Диагностика БВ базируется на комбинации клинических симптомов, данных лабораторного обследования и молекулярно-генетического тестирования [1-10].

Утверждена балльная шкала диагностики БВ (2001 г.) представлена в Приложении Г1.

При наличии колец Кайзера-Флейшера, снижения концентрации церулоплазмина и повышения базальной экскреции меди с мочой диагноз болезни Вильсона не вызывает сомнений. Однако в ряде случаев клинические симптомы могут отсутствовать или быть неспецифичными, а лабораторные данные находиться в пределах нормальных величин, что затрудняет скрининговую диагностику БВ и требует дальнейшего углубленного обследования пациентов с проведением пункционной биопсии печени с количественной оценкой меди в биоптатах печени и молекулярно-генетического тестирования с целью выявления мутаций гена АТР7В (Приложение Г2.) [1-10].

Родственники по прямой линии вновь выявленного больного с БВ должны проходить скрининг на наличие у них заболевания. При тщательном сборе анамнеза необходимо уделять внимание выявлению эпизодов желтухи, заболеваний печени, ранней симптоматике неврологических отклонений. Проводится лабораторно-инструментальное обследование пациента с исследованием метаболизма меди (уровень церулоплазмина в сыворотки крови, показатели суточной экскреции меди с мочой, офтальмологический осмотр с целью выявления наличия/отсутствия колец Кайзера-Флейшера), по результатам которого решается вопрос о необходимости проведения биопсии печени с количественной оценкой меди и молекулярно-генетического исследования мутаций гена АТР7В [1-10].

  • Рекомендуется клинический анализ крови

  • Рекомендуется проведение ультразвукового исследования (УЗИ) органов брюшной полости

  • Рекомендовано проведение световой микроскопии биоптата печени

  1. Симптомы

Баллы

  1. Лабораторные тесты

Баллы

1.Кольца Кайзера-Флейшера

– присутствуют

– отсутствуют

2

1.Экскреция меди с мочой

– норма

– 1-2 нормы

– более 2 норм

– норма, но увеличение более 5 норм при пробе с пеницилламином

1

2

2

2.Нейропсихиатрическая симптоматика (изменения на МРТ)

– присутствует

– отсутствует

2

2. Количественное определение меди в биоптатах печени

– норма

– 50-250 мкг/г

Более 250 мкг/г

-1

1

2

3.Кумбс-негативная гемолитическая анемия

– присутствует

– отсутствует

1

3.Родамин – позитивные гепатоциты (при невозможности количественного определения меди в печени)

– присутствуют

– отсутствуют

1

4.Уровень церулоплазмина в сыворотке крови (при норме более 20 мг/дл)

– норма

– 10-20

– менее 10

1

2

  1. Молекулярно-генетическое исследование (выявление мутаций гена АТР7В)

– гомозигота, компаунд-гетерозигота

– гетерозигота

– мутаций не обнаружено

4

1

4 и более: высокая вероятность болезни Вильсона;

2-3: Болезнь Вильсона вероятна, но требуется дальнейшее обследование пациента;

0-1: Болезнь Вильсона сомнительна.

Болезнь Вильсона диагностируют на основании медицинской и семейной истории, физического осмотра, осмотра глаз и анализов.

Врачи обычно используют анализ крови и 24-часовой анализ мочи для диагностики болезни Вильсона. Врачи также могут использовать биопсию печени и визуализационные исследования.

Читайте также:  Перегиб желчного пузыря как лечить

Медицинская и семейная история.

Врач спросит о семье и личной истории болезни Вильсона и других состояниях, которые могут вызывать симптомы.

Физический осмотр.

Во время медицинского осмотра врач проверит признаки повреждения печени, такие как

  • изменения коже;
  • увеличение селезенки или печени;
  • припухлость на животе;
  • отек в нижней части ног, ступней или лодыжек;
  • желтоватый цвет белых глаз.

Осмотр глаз.

Обследование глаз проводиться щелевой лампой. Во время обследования щелевой лампой врач использует специальный свет для поиска колец Кайзера-Флейшера в глазах.

Анализы крови.

Для анализа крови медицинский работник возьмет образец крови и отправит ее в лабораторию.

Врач может заказать один или несколько анализов крови, включая анализы, которые проверяют количество:

  • церулоплазмина, белка, который несет медь в крови. Люди с болезнью Вильсона часто имеют низкий уровень церулоплазмина, но не всегда.
  • меди. У людей с заболеванием уровень меди в крови может быть ниже нормы. Острая печеночная недостаточность из-за болезни Вильсона может привести к повышению уровня меди в крови.
  • аланина трансаминаза (АЛТ) и аспартата трансаминаза (АСТ). Люди с гепатоцеребральной дистрофией могут иметь ненормальные уровни АЛТ и АСТ.
  • эритроцитов для поиска признаков анемии.

Врачи также могут заказать анализ крови на наличие мутаций гена, вызывающих болезнь Вильсона, если другие медицинские анализы не помогут подтвердить или исключить диагноз заболевания.

24-часовой анализ мочи.

В течение 24 часов пациент должен будет собирать свою мочу в домашних условиях в специальный контейнер, предоставив ее потом медицинским работникам. Медицинский работник отправит мочу в лабораторию, которая проверит количество меди в моче. Уровень меди в моче часто выше нормы у людей с болезнью Вильсона-Коновалова.

Биопсия печени.

Если результаты анализов крови и мочи не подтверждают или не исключают диагноз болезни, врач может назначить биопсию печени. Во время биопсии печени врач извлечет небольшие кусочки ткани из печени, а патологоанатом исследует ткань под микроскопом, чтобы найти особенности конкретных заболеваний печени, такие как болезнь Вильсона, и проверит наличии повреждений и цирроза печени. Кусочек ткани печени будет отправлен в лабораторию, которая проверит количество меди в ткани.

Визуализационные методы исследования.

Синдром Вильсона-Коновалова – наследственная болезнь, с которой можно жить

При проблемах с нервной системой врачи могут заказать визуальные тесты для выявления признаков болезни Вильсона или других состояний мозга.

  • Магнитно-резонансная томография (МРТ), которая использует радиоволны и магниты для получения детальных изображений органов и мягких тканей без использования рентгеновских лучей.
  • Компьютерная томография (КТ), которая использует комбинацию рентгеновских лучей и компьютерных технологий для создания детальных изображений.
  • Наличием кольца Кайзера-Флейшера или его «обломков».
  • Снижение содержания меди в сыворотке ниже 80 мкг на 100 мл
  • Снижение концентрации церулоплазмина ниже 20 мг на 100 мл
  • Повышение экскреции меди с мочой более 100 мкг в сутки

Болезнь Вильсона-Коновалова: симптомы, причины, принципы лечения

Лечат заболевание при помощи:

  • лекарств, которые удаляют медь из организма, называемые хелатирующими агентами;
  • цинка, который препятствует поглощению меди кишечником.

Во многих случаях лечение может улучшить или предотвратить симптомы и повреждение органов. Врачи также могут порекомендовать изменить диету, чтобы избежать употребления продуктов с высоким содержанием меди.

Люди с болезнью Вильсона-Коновалова нуждаются в пожизненном лечении. Прекращение терапии может привести к острой печеночной недостаточности. Врачи регулярно будут проводить анализы крови и мочи, чтобы проверять, как протекает лечение.

  • Диета № 5 — с ограничением меди до 1 мг в сутки — исключение шоколада, орехов, сухофруктов, раков, печени, цельной пшеницы.
  • Препаратом выбора является купренил (пеницилламин), который эффективен в 90 % случаев. Д-пеницилламин или унитиол.
  • Унитиол
  • Витамин В6

Патогенетическое лечение при гепатолентикулярной дегенерации направлено на увеличение выведения меди из организма. Для этого применяются комплексоны (тиоловые соединения). Наиболее эффективным оказался пеницилламин. Его следует принимать постоянно по 1,5-2 г внутрь ежедневно.

Синдром Вильсона-Коновалова – наследственная болезнь, с которой можно жить

Лечение пеницилламином сопровождается заметным улучшением состояния больных или даже приводит к полной ликвидации симптомов. Вполне удовлетворительные результаты получены и при применении унитиола.

Лечение болезни Вильсона-Коновалова носит пожизненный характер и включает в себя:

  • прием лекарственных препаратов, снижающих количественные показатели отложений меди в организме;
  • хирургическое вмешательство (в отдельных случаях);
  • соблюдение диеты, исключающей алкоголь, препараты, токсичные для печени, и медьсодержащие продукты (баранину, семгу, свинину, орехи, морепродукты и т.д.); употребление деминерализованной воды;
  • отказ от приготовления пищи в посуде из меди;
  • трансплантация донорской печени.

Профилактики заболевания не существует.

  • Лечение БВ рекомендуется начинать с диеты, направленной на уменьшение поступления меди в организм.

(Сила рекомендаций – 1; достоверность доказательств – С)

  • Рекомендовано проведение ортотопической трансплантации печени при наличии показаний: развитие фульминантной печеночной недостаточности; неэффективность терапии хелаторами меди в течение нескольких месяцев у пациентов с декомпенсированным циррозом печени; возникновение тяжелой прогрессирующей печеночной недостаточности при самостоятельном прекращении лечения, прогрессирующих и необратимых неврологических нарушениях.

Болезнь Вильсона-Коновалова – одно из наследственных генетических заболеваний, связанное с нарушением обмена веществ, а именно меди.

Проявления этой болезни еще в начале XX века описал английский врач Вильсон (Уилсон), а спустя 50 лет русский невропатолог Коновалов более детально изучил и описал эту патологию, выделил различные формы болезни и предложил ее второе название — гепатоцеребральная дистрофия.

Медь в организме человека присутствует в очень маленьком количестве, однако выполняет важнейшие функции.

В норме ее содержание не должно превышать 24 мкмоль/л (у беременных женщин концентрация этого элемента может возрастать почти в 2 раза – это физиологические изменения).

Когда количество этого микроэлемента в организме повышается, он начинает накапливаться во внутренних органах, вызывая тяжелейшие повреждения.

Синдром Вильсона-Коновалова – наследственная болезнь, с которой можно жить

Лечение болезни Вильсона направлено на уменьшение поступления меди в организм и снижение ее концентрации. В первом случае достаточно придерживаться специальной диеты. Она предусматривает отказ от таких продуктов, как баранина, свинина, кальмары, креветки, крабы, грибы, сухофрукты, бобовые, соя, шоколад. Вместе с тем больным можно не ограничивать себя в употреблении яиц, мяса курицы, многих овощей и фруктов, хлеба, молока, чая.

Для того чтобы уменьшить количество меди, имеющейся в организме, врачи выписывают пожизненный прием иммуносупрессивных и противовоспалительных средств, цинксодержащих и желчегонных препаратов, антиоксидантов.

В случае неэффективности медикаментозного лечения больному предлагают хирургическое вмешательство. Ему транспортируют здоровую печень, но прием поддерживающих препаратов не прекращают.

1.5 Классификация

В настоящее время используется классификация форм БВ, построенная на клинических признаках болезни, сочетания поражения печени и центральной нервной системы, предложенная J.Walsh (1983 г.):

  • бессимптомная форма;

  • печеночная форма;

  • церебральная форма;

  • смешанная форма.

Согласно классификации Н.В. Коновалова, распознают 5 форм гепатоцеребральной дистрофии (1960 г.), в зависимости от вовлечения в патологический процесс печени и центральной нервной системы и характера экстрапирамидной симптоматики [1-10].

  • Брюшная (абдоминальная) форма – тяжелое поражение печени, приводящее к смерти раньше появления симптомов со стороны нервной системы; заболевают дети. Её продолжительность от нескольких месяцев до 3-5 лет при отсутствии терапии.

  • Ригидно-аритмогиперкинетическая или ранняя форма отличается быстрым течением; начинается также в детском возрасте. В клинической картине преобладают мышечная ригидность, приводящая к контрактурам, бедность и замедленность движений, хореоатетоидные или торсионные насильственные движения. Характерны дизартрия и дисфагия, судорожный смех и плач, аффективные расстройства и умеренное снижение интеллекта. Заболевание длится 2-3 года, без лечения заканчивается летально.

  • Дрожательно-ригидная форма встречается чаще других; начинается в юношеском возрасте, протекает медленнее, с периодическими ремиссиями и внезапными ухудшениями, сопровождающимися субфебрильной температурой; характеризуется одновременным развитием тяжелой ригидности и дрожания, дрожание очень ритмичное (2-8 дрожаний в секунду), резко усиливается при статическом напряжении мышц, движениях и волнении, в покое и во сне исчезает. Иногда обнаруживаются атетоидные хореоформные насильственные движения; наблюдаются также дисфагия и дизартрия. Средняя продолжительность жизни около шести лет.

  • Дрожательная форма начинается в возрасте 20-30 лет, протекает довольно медленно (10-15 лет и больше); дрожание резко преобладает, ригидность появляется лишь в конце болезни, в ряде случаев наблюдается гипотония мышц; отмечается амимия, медленная монотонная речь, тяжелые изменения психики, часты аффективные вспышки. Наблюдаются эпилептиформные припадки.

  • Экстрапирамидно-корковая форма встречается реже других форм. Типичные для гепато-церебральной дистрофии нарушения в дальнейшем осложняются апоплектиформно развивающимися пирамидными парезами, эпилептиформными припадками и тяжелым слабоумием (обнаруживаются обширные размягчения в коре больших полушарий). Длится 6-8 лет, заканчивается летально [1-10].

Примечания

…ж – лекарственный препарат, входящий в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2016 год (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 N 2724-р)

…вк – лекарственный препарат, входящий в Перечень лекарственных препаратов для медицинского применения, в том числе лекарственных препаратов для медицинского применения, назначаемых по решению врачебных комиссий медицинских организаций (Распоряжение Правительства РФ от 26.12.2015 N 2724-р)

  1. 12Ala A, Walker AP, Ashkan K, Dooley JS, Schilsky ML (2007). «Wilson’s disease». Lancet369 (9559): 397–408. DOI:10.1016/S0140-6736(07)60196-2. PMID 17276780.
  2. Merle U, Schaefer M, Ferenci P, Stremmel W (2007). «Clinical presentation, diagnosis and long-term outcome of Wilson’s disease: a cohort study». Gut56 (1): 115–20. DOI:10.1136/gut.2005.087262. PMID 16709660.
  3. 123de Bie P, Muller P, Wijmenga C, Klomp LW (November 2007). «Molecular pathogenesis of Wilson and Menkes disease: correlation of mutations with molecular defects and disease phenotypes». J. Med. Genet.44 (11): 673–88. DOI:10.1136/jmg.2007.052746. PMID 17717039.
  4. Grubenbecher S, Stüve O, Hefter H, Korth C (2006). «Prion protein gene codon 129 modulates clinical course of neurological Wilson disease». Neuroreport17 (5): 549–52. DOI:10.1097/01.wnr.0000209006.48105.90. PMID 16543824.
  5. Roberts EA, Schilsky ML (2003). «A practice guideline on Wilson disease» (PDF). Hepatology37 (6): 1475–92. DOI:10.1053/jhep.2003.50252. PMID 12774027.

2.1 Жалобы и анамнез

  • При сборе анамнеза рекомендовано обратить внимание на наличие:

  • Боли в животе различной локализации;

  • Изменение цвета кожи;

  • Носовые кровотечения;

  • Тремор, непроизвольные движения;

  • Слюнотечение, дизартрия;

  • Нарушение глотания;

  • Мигренеподобные головные боли;

  • Бессонница;

  • Депрессия;

  • Невротическое поведение;

  • Изменения личности;

  • Психоз.

Добавить комментарий

Ваш адрес email не будет опубликован. Обязательные поля помечены *